问题与数据 —— RHC 争议的起点

1996 年，Alfred Connors 和同事在 JAMA 发表了一项覆盖五所教学医院、5735 名 ICU 危重症患者的观察性研究。研究的核心发现让整个重症医学界意外：接受右心导管监测的患者，180 天死亡率比未接受 RHC 的患者高了大约 7.5 个百分点。

右心导管是一根从颈静脉或锁骨下静脉送入肺动脉的导管。简单说，它是一个实时的血流动力学探测器：心脏泵了多少血、肺动脉里的压力有多高、血液里的氧够不够用，这些信息 ICU 医生都能从导管上读到。在 Connors 的论文发表之前，绝大多数临床医生默认这些信息有助于指导治疗、改善预后。Connors 的数据说的却是相反的故事：插了管的病人死得更多。

这篇论文引发的争论持续了近十年。支持者认为 RHC 本身可能带来导管相关感染、心律失常、气胸等并发症，监测信息也可能诱导过度干预。反对者则指出一个根本性的统计学问题：接受 RHC 的病人本来就更重，死亡率高也许和导管无关，纯粹是因为这群人的基线风险就高。这个问题用因果推断的语言来说，叫做适应证混杂，英文称 confounding by indication。医生决定是否插管时参考的正是病情严重程度，而病情严重程度本身又直接影响死亡率。处理变量和结局变量共享一个共同原因，观察到的关联就被污染了。

这本书只回答一个问题：RHC 是否因果地增加了 ICU 患者的 180 天死亡率？ 每一章用一种不同的因果推断方法来回答它，最后汇总比较。同一份数据、同一个问题、九把不同的刀，读者可以亲手看到每种方法的假设、操作和结论有什么异同。

1.1 为什么不能做随机试验

回答因果问题最直接的办法是随机对照试验，简称 RCT。把 5735 名患者随机分成两组，一组插管、一组不插管，比较死亡率。随机化保证了两组在所有已知和未知的混杂因素上平均相同，观察到的死亡率差异就可以归因于 RHC 本身。

但 RHC 的 RCT 始终没有做成。伦理审查是第一道障碍：如果临床医生认为某个患者需要血流动力学监测，随机把他分到”不插管”组意味着剥夺了一项临床医生认为必要的诊断手段。操作上的阻力同样大 —— 重症科医生对自己的临床判断有强烈信念，愿意让抛硬币决定自己病人是否插管的医生很少。哪怕启动了试验，知情同意的获取在危重症患者身上极其困难，患者本人往往无法签字，家属在极度焦虑中也不太可能冷静权衡研究方案。

RCT 做不了，因果问题还要回答。这就是观察性因果推断存在的理由。 因果推断方法论的现代综合，见 Hernán & Robins, Causal Inference: What If, 2020。 Connors 和同事手上有一份丰富的观察数据，记录了患者入 ICU 时的人口学特征、病史、生理指标和病情严重程度评分。利用这些协变量，我们可以尝试在统计上”模拟”随机化的效果，把适应证混杂剥离出去。接下来的九章就是九种不同的剥离策略。

1.2 因果推断的根本困难

这个框架的核心困难在于：对每一个真实的病人，我们只能观察到一个潜在结局。插了管的人看到了 $Y(1)$，没插管的人看到了 $Y(0)$，另一个永远缺失。Holland 把这件事称为”因果推断的根本问题”。个体因果效应在原理上不可识别，我们能做的只是估计总体层面的平均效应 ATE。

估计 ATE 需要用观察到的数据去填补缺失的那一列。最朴素的做法是把 RHC 组的平均结局当作 $E[Y(1)]$，把非 RHC 组的平均结局当作 $E[Y(0)]$，直接相减。这个做法在 RCT 中完全合法，因为随机化保证了两组可交换。但在观察数据中，RHC 组和非 RHC 组的病人构成系统性地不同，直接比较混进了混杂的成分。下面我们用数据来看这种”不同”到底有多大。

1.3 数据概览

本书使用的数据来自 Connors et al. (1996) 的原始研究，经过清洗后保存在 data/rhc.csv。数据集包含 5735 名 ICU 患者，49 个变量。处理变量为 rhc，取值 0 或 1；结局变量为 death180，取值 Yes 或 No。关键协变量包括 APACHE III 评分、平均动脉压、肌酐、白蛋白等生理指标，以及年龄、性别、种族、保险类型等人口学变量。

下面的代码读入数据并预览结构。

library(tidyverse)
set.seed(2026)

# 读入数据——here::here() 保证路径相对于项目根目录
d <- read_csv(here::here("data", "rhc.csv"), show_col_types = FALSE)
dim(d)  # 5735 行 x 49 列

# 创建二分类结局变量
d <- d |> mutate(death180_bin = ifelse(death180 == "Yes", 1, 0))

# 预览 10 个关键变量的前 6 行
key_vars <- c("rhc", "death180", "age", "sex", "apache_score",
              "blood_pressure", "creatinine", "albumin",
              "heart_rate", "respiratory_rate")
head(d[, key_vars], 6)

数据有 5735 行、49 列。表 1.1 展示了前 6 名患者在 10 个关键变量上的取值。可以直观看到变量的量纲差异很大：apache_score 在 38–82 之间，blood_pressure 在 41–115 mmHg 之间，creatinine 在 0.6–3.6 mg/dL 之间。这种量纲差异意味着后续做匹配或加权时需要标准化。

1.4 基线失衡：谁接受了 RHC？

如果 RHC 的使用是随机的，RHC 组和非 RHC 组在所有基线变量上应该高度相似。现实中这两组的构成差异有多大？我们需要一个指标来衡量差距的大小。

标准化均值差，简称 SMD，做的事情很简单：把两组之间某个变量的均值差除以合并标准差，消除量纲的影响。SMD = 0.50 意味着处理组的均值比对照组高半个标准差，这是一个相当大的失衡。SMD = 0.10 意味着差距只有十分之一个标准差，通常被认为是可接受的平衡。超过 0.10 就提示存在需要处理的失衡。

library(tableone)

# 选取 12 个关键协变量
vars <- c("age", "sex", "apache_score", "blood_pressure",
          "heart_rate", "respiratory_rate", "creatinine",
          "albumin", "hematocrit", "wbc", "temperature",
          "das_index")

# 按 RHC 分组计算 Table 1，同时输出 SMD
d <- d |> mutate(rhc_label = ifelse(rhc == 1, "RHC", "No RHC"))
tab1 <- CreateTableOne(vars = vars, strata = "rhc_label",
                       data = d, test = FALSE, smd = TRUE)
print(tab1, smd = TRUE)

表 1.2 汇总了 12 个关键协变量在两组之间的分布。RHC 组有 2184 人，非 RHC 组有 3551 人。

失衡最严重的是 APACHE III 评分，SMD = 0.50，RHC 组均值 60.74 远高于非 RHC 组的 50.93。APACHE 是 ICU 常用的病情严重程度综合评分，分数越高代表病情越重、预期死亡率越高。RHC 组的 APACHE 均值比非 RHC 组高将近 10 分，换算成标准差单位就是半个标准差的差距。平均动脉压的 SMD 也达到 0.46，RHC 组血压更低，这和临床直觉一致：血流动力学不稳定的病人更可能被插管监测。肌酐 SMD = 0.27，RHC 组肾功能更差。白蛋白和血球容积的 SMD 均在 0.23–0.27 之间。

下图用密度直方图展示了两组 APACHE 评分的分布。RHC 组的分布明显右移，高分段的密度更大。这种右移直观地说明了适应证混杂的核心机制：病情越重的患者越可能被插管，而病情越重本身就意味着死亡风险越高。

Love plot 把全部 12 个协变量的 SMD 画在一张图上，红色虚线标记 SMD = 0.1 的阈值。12 个变量中有 8 个超过了 0.1，APACHE 评分和血压的失衡尤其严重。这意味着直接比较两组的死亡率，混杂的成分不可忽略。

1.5 朴素关联：粗死亡率差异

在做任何调整之前，先看最简单的数字：两组的 180 天粗死亡率各是多少？

# 按 RHC 分组计算 180 天死亡率
d |>
  group_by(rhc) |>
  summarise(
    n       = n(),
    deaths  = sum(death180_bin),
    mortality = mean(death180_bin),
    .groups = "drop"
  )

非 RHC 组 3551 人中 1650 人在 180 天内死亡，死亡率 46.5%。RHC 组 2184 人中 1179 人死亡，死亡率 54.0%。粗死亡率差异为 $54.0\% - 46.5\% = 7.5$ 个百分点，RHC 组更高。

停下来想一想。 非 RHC 组死亡率 46.5%，RHC 组 54.0%，差了 7.5 个百分点。如果你是一位 ICU 主任，看到这个数字会立刻下令停用右心导管吗？在翻到下一段之前，试着列出至少一个理由，解释为什么这个差距可能不是 RHC 本身造成的。

7.5 个百分点的差距看起来不小，但它能直接被解读为”RHC 导致死亡率升高 7.5 个百分点”吗？前面的 Table 1 已经说明了答案：不能。RHC 组的 APACHE 均分高了将近 10 分，血压低了 17 mmHg，肌酐高了 0.55 mg/dL。这些指标全都指向同一个事实 —— RHC 组的病人入 ICU 时病情就更重。病情更重的人死亡率更高，这和导管本身无关。

1.6 全书路线图

本书用九种方法回答同一个问题。第 2 章用 DAG 梳理变量之间的因果结构，明确哪些协变量需要调整。第 3 章从最简单的回归调整开始，逐步加入协变量，观察估计值如何变化。第 4 章用 G 计算做标准化，预测反事实结局。第 5 章转向倾向得分，包括匹配、逆概率加权和重叠权重。第 6 章手动实现 AIPW，体会双重稳健的机制。第 7 章引入机器学习，用 Super Learner、DML 和 TMLE 分别估计。第 8 章做敏感性分析，回答”如果存在未观测混杂，结论还站得住吗”。第 9 章用因果森林探索异质性效应，看 RHC 对哪些亚群有害、对哪些亚群可能有益。第 10 章把所有方法的估计汇总到一张表里，比较点估计和置信区间，讨论方法之间的一致性与分歧。

每章末尾会更新一张累积对比表，格式如下。

1.7 本章知识地图