敏感性分析与未测量混杂

前面七章用了多种方法回答同一个问题，结论一致：RHC 增加了 180 天死亡率，风险差在 3 到 5 个百分点之间。这个一致性让人安心，但它建立在一个共同前提上：我们控制的 28 个协变量足以消除处理组和对照组之间的系统性差异。所有方法都假设不存在未测量的混杂变量。

这个假设合理吗？医生决定是否插 RHC 时，除了 APACHE 评分、血压、肌酐这些数据里有的指标，还会参考床旁即时反应、家属意愿、设备空闲情况。这些因素都没有记录。如果其中某个因素同时影响了医生的决策和患者的存活，所有估计都会偏移。本章不产出新的 ATE 估计，它做的事情是压力测试：前面得到的结论有多经得起”万一还有没控制住的混杂”这个质疑？

8.1 不可检验的假设：可交换性

第 2 章引入了因果推断的三大识别假设：可交换性、正值性、一致性。正值性可以通过检查倾向得分分布来诊断，一致性是对处理定义的逻辑约束，这两者都有经验层面的检验手段。可交换性是个例外。

比如在 APACHE 评分都是 70 分的病人中，上导管和不上导管的人，后来死不死应该和他们是否上了导管没有关系，因为 APACHE 70 这一组里的分配已经”近似随机”了。

这个假设说的是：在协变量 $L$ 的每一层内，处理组和对照组的潜在结果分布相同。它之所以无法检验，是因为我们永远只能观测到一个人在实际处理状态下的结局，看不到他在另一种处理状态下会怎样。要验证可交换性，需要比较”处理组的 $Y(0)$“和”对照组的 $Y(0)$“，但处理组的 $Y(0)$ 是反事实，数据里不存在。

在 RCT 中，随机化保证了可交换性。观察性研究没有这个保障，研究者只能尽量把想得到的混杂变量都放进 $L$，但”$L$ 是否足够全面”无法从数据中证实。这就是敏感性分析的出发点：既然无法证明可交换性成立，那就换一个问题，如果可交换性被违反了，违反需要多严重才能推翻我们的结论？

8.2 敏感性分析的思路

敏感性分析的核心逻辑是反向思考。传统分析假设没有未测量混杂，直接估计 ATE。敏感性分析反过来问：假设存在一个未测量混杂 $U$，$U$ 需要和处理与结局各有多强的关联，才能把 ATE 估计拉到零？如果答案是”$U$ 需要非常强才能翻盘”，结论就比较稳健。这个思路由 Rosenbaum 在 2002 年的专著中系统化，本章介绍两种更现代的工具：E-value 和 sensemakr。

8.3 E-value：需要多强的混杂才能翻盘

E-value 由 VanderWeele 与 Ding 在 2017 年提出，它把”未测量混杂需要多强”翻译成一个相对风险的尺度。

先用一个具体例子来看。假设我们估计出 RHC 增加死亡率 RR = 1.34。E-value 回答的问题是：一个我们没有测量到的混杂变量，需要多强才能把这个 1.34 完全解释掉？答案是 E-value = 1.42。意思是这个混杂变量需要同时和 RHC 使用、180 天死亡分别有至少 1.42 倍的关联。如果找不到这么强的遗漏因素，1.34 的效应就不太可能全靠混杂偏差来解释。

下面是 E-value 的正式定义。

公式里的 $\mathrm{RR}_{\mathrm{obs}}$ 是调整了已知混杂之后的相对风险。E-value 告诉我们，未测量因素 $U$ 与 RHC 使用和 180 天死亡的关联强度至少要多大，才能让观测到的不利效应完全消失。E-value 越大，翻盘需要的混杂越强，结论越稳健。

8.4 在 RHC 数据上计算 E-value

本章继续使用第 1 章介绍的 RHC 数据集 $n = 5735$。AIPW 在第 6 章给出的风险差估计为 0.044，95% CI 为 $[0.017, 0.072]$。要计算 E-value，需要把风险差转换为相对风险的尺度。对照组的 180 天死亡率为 0.465，据此可得调整后的近似 $\mathrm{RR} \approx (0.465 + 0.044) / 0.465 = 1.095$。

set.seed(2026)
library(tidyverse)
library(EValue)

d <- read_csv(here::here("data", "rhc.csv"), show_col_types = FALSE) |>
  mutate(death180_bin = if_else(death180 == "Yes", 1L, 0L))

# 对照组基线死亡率
r0 <- mean(d$death180_bin[d$rhc == 0])

# AIPW 估计的风险差和 95% CI（来自第 6 章）
ate  <- 0.0442
se   <- 0.0139
ci_lo <- ate - 1.96 * se
ci_hi <- ate + 1.96 * se

# 转换为相对风险尺度——E-value 需要 RR 作为输入
rr_point <- (r0 + ate) / r0
rr_lo    <- (r0 + ci_lo) / r0
rr_hi    <- (r0 + ci_hi) / r0

# 计算 E-value：点估计和置信区间下界各一个
ev <- evalues.RR(rr_point, lo = rr_lo, hi = rr_hi)
print(ev)

完整代码见 code/chap08.R 。点估计的 E-value 为 1.42，置信区间下界的 E-value 为 1.23。

点估计 E-value = 1.42 的含义是：一个未测量的混杂因素 $U$，需要与 RHC 使用和 180 天死亡各自的关联强度都达到 RR = 1.42 以上，才能把 AIPW 观测到的风险差 0.044 完全解释为混杂偏差。置信区间下界的 E-value = 1.23 更为关键，它意味着 $U$ 只需要与两端各达到 RR = 1.23，就能让效应的统计显著性消失。

在 ICU 里，能和死亡率产生 1.42 倍关联的变量是什么量级？APACHE 评分与死亡率的关联在 RR = 2 到 3 之间，血压和肌酐在 RR = 1.5 到 2.5 之间。这些变量我们都已经控制了。一个残余的、没被这 28 个变量捕捉到的因素，要同时和 RHC 使用及死亡率各达到 RR = 1.42，在临床上并非不可能，但需要一个相当有影响力的遗漏因素。

8.5 E-value 的领域锚定

1.42 孤立地看没有意义，E-value 的价值在于和领域内已知混杂因素的强度做对比。Connors 等人 1996 年的原始 RHC 论文报告了 APACHE 评分与 RHC 使用的关联约为 RR = 2.0，与 180 天死亡率的关联更强，高评分组死亡风险是低评分组的 2 到 3 倍。血压、肌酐等协变量与两端的关联在 RR = 1.5 到 2.5 之间。

我们已经控制了 APACHE 评分、血压、肌酐等 28 个变量，一个残余的未测量混杂要同时在两端都达到 RR = 1.42 的关联强度，可能性并不高但也不能排除。如果 E-value 达到 3 或 4，结论通常被认为非常稳健；1.42 处于中等偏低的位置，保护有限。

到这里我们有了第一个工具 E-value。它给出了一个数字门槛。接下来要介绍的 sensemakr 会进一步用已观测的协变量作为参照物，让这个门槛更加具体。

同样的 E-value 在不同研究领域意味着完全不同的事情。在药物临床试验中，已知混杂因素的 RR 通常在 1.2 到 1.5 之间，E-value = 1.42 已经接近上限，结论比较安全。在社会科学中，未测量混杂 RR 可达 3 到 5，同样的 E-value 几乎提供不了保护。ICU 医学介于两者之间：已知的强混杂如疾病严重程度 RR 可达 2 到 3，但已被控制。残余混杂要达到 1.42 需要一个相当有影响力的遗漏因素。

8.6 sensemakr：遗漏变量偏差的等高线

Cinelli 和 Hazlett 在 2020 年提出的 sensemakr 框架用偏 $R^2$ 来刻画未测量混杂解释处理变异和结局变异的比例，并允许研究者用已观测的协变量作为基准校准”多强算强”。sensemakr 的核心概念是稳健值，英文称 Robustness Value，简称 RV。

RV 假设的是一个最坏情况的混杂：它和我们已经测量的 28 个变量都不相关，是一个全新的、我们完全没有捕捉到的因素。这比”已有变量遗漏了某些信息”更极端，因为如果新混杂和已有变量有相关性，已有变量多少能帮我们控制一部分。RV 不给你这个好处，它直接问：在最坏的情况下，这个全新因素需要解释处理和结局残差方差的多大比例，才能把效应估计拉到零？

sensemakr 还提供了基准校准功能：选择一个已观测的协变量作为参照，问”如果未测量混杂的强度是 APACHE 评分的 $k$ 倍，效应估计会变成多少”。研究者通常对”比 APACHE 评分强两倍的混杂因素是否存在”有直觉判断，这比纯数字输出更贴近实务决策。

8.7 sensemakr 在 RHC 数据上的应用

sensemakr 需要线性模型作为输入。线性概率模型在这个样本量下的系数估计与 logistic 回归的边际效应接近，且偏 $R^2$ 分解在线性框架下有严格保证。

set.seed(2026)
library(tidyverse)
library(sensemakr)

d <- read_csv(here::here("data", "rhc.csv"), show_col_types = FALSE) |>
  mutate(death180_bin = if_else(death180 == "Yes", 1L, 0L),
         sex_bin      = if_else(sex == "Male", 1L, 0L),
         cancer_bin   = if_else(cancer == "No", 0L, 1L))

covs <- c("age", "sex_bin", "cancer_bin", "cardiovascular",
          "congestive_hf", "dementia", "psychiatric", "pulmonary",
          "renal", "hepatic", "gi_bleed", "tumor",
          "immunosupperssion", "transfer_hx", "mi",
          "apache_score", "glasgow_coma_score", "blood_pressure",
          "heart_rate", "respiratory_rate", "temperature",
          "albumin", "creatinine", "bilirubin", "wbc",
          "hematocrit", "das_index", "weight")

# 线性概率模型——sensemakr 需要 lm 对象
lin_mod <- lm(death180_bin ~ rhc + .,
              data = d |> select(death180_bin, rhc, all_of(covs)))

# 以 APACHE 评分为基准，分别看 1 倍、2 倍、3 倍强度的混杂
sens <- sensemakr(model = lin_mod,
                  treatment = "rhc",
                  benchmark_covariates = "apache_score",
                  kd = c(1, 2, 3))
summary(sens)

线性模型中 RHC 的系数为 0.053，标准误 0.014，$t = 3.86$，$p < 0.001$。处理变量对结局的偏 $R^2$ 仅为 0.26%，说明在控制了 28 个协变量之后，RHC 对死亡率解释的独立变异很小。

稳健值 $\mathrm{RV}_{q=1} = 5.0\%$：一个与已控制协变量正交的未测量混杂，需要同时解释处理和结局残差方差的至少 5.0%，才能把效应估计拉到零。$\mathrm{RV}_{q=1, \alpha=0.05} = 2.5\%$：同样的混杂只需解释 2.5% 的残差方差，就能让置信区间包含零，统计显著性消失。

以 APACHE 评分为基准的校准结果特别有信息量。APACHE 评分对 RHC 使用的偏 $R^2$ 为 2.0%，对死亡率的偏 $R^2$ 为 1.0%。如果未测量混杂的强度和 APACHE 评分相当，即 1 倍 apache_score，调整后的效应估计从 0.053 下降到 0.038，仍然显著。如果未测量混杂有 APACHE 评分的 2 倍强度，效应降到 0.023，置信区间的下界接近零。到了 3 倍 APACHE 评分的强度，效应仅剩 0.008，已经不再显著。

在 ICU 里，比 APACHE 评分还强两三倍的遗漏变量意味着什么？APACHE 评分本身已经综合了生理参数、年龄和慢性健康状况，是 ICU 预后预测中解释力最强的单一变量之一。一个强度达到 APACHE 两倍的遗漏因素在临床上很难想象。但让显著性消失的阈值只需要 2 倍，而医生的主观判断、床旁快速恶化程度这类未记录因素并非不可能达到这个水平。

8.8 两种方法的对照解读

E-value 和 sensemakr 从不同角度量化了同一个问题。E-value = 1.42 说的是未测量混杂与处理和结局的关联各需达到 RR = 1.42 才能翻盘。sensemakr 的基准校准则更具体：3 倍 APACHE 评分强度的混杂才能让效应消失，2 倍就能让显著性消失。两种工具给出的图景是一致的：翻盘需要一个不算弱但也谈不上极强的遗漏因素。

综合来看，RHC 增加死亡率的结论对未测量混杂有一定抵抗力，但保护程度中等。效应本身不大，RR 约为 1.10，小效应天然更容易被残余混杂解释掉。这也是 Connors 等人 1996 年原文发表后引发持续争论的原因之一。

E-value 适合快速报告：只需要点估计和置信区间就能计算，结果是一个直观的 RR 数字，适合写在论文摘要里。它的局限是缺乏内部校准，需要研究者自行提供领域参照。sensemakr 适合深入探索：它用已观测协变量的解释力作为基准，输出等高线图和分阶梯的调整后估计，让读者直观看到”混杂强到什么程度结论才翻转”。它的局限是需要线性模型作为输入，且偏 $R^2$ 对非线性关系的捕捉能力有限。实际操作中，两者配合使用效果最好：E-value 给出汇总判断，sensemakr 给出细节和可视化。

敏感性分析的思路可以追溯到 Cornfield 在 1959 年为吸烟致癌辩论提供的论证。烟草公司辩称吸烟与肺癌的关联可能由遗传因素造成，Cornfield 反驳：吸烟者肺癌发病率是非吸烟者的 9 倍以上，要用遗传混杂解释，该因素需要在吸烟者中流行率高 9 倍以上，这在生物学上不合理。这个论证和 E-value 一脉相承。Rosenbaum 在 2002 年系统化了这套方法论，VanderWeele 与 Ding 的 E-value 和 Cinelli 与 Hazlett 的 sensemakr 则分别提供了更易用的工具。

下一章将转向异质性分析。前面所有方法估计的都是平均处理效应，但 ATE 是全体患者效应的均值，它可能掩盖了不同亚群之间的重要差异。也许对某些患者 RHC 确实有害，而对另一些患者反而有益，平均下来才是一个温和的正向风险差。因果森林可以估计个体化处理效应，帮助我们拆开 ATE 的”黑箱”。

8.9 方法卡

8.10 本章知识地图