固定效应模型与逆方差加权

第 1 章朴素合并把 13 张 2x2 表叠加得到 $\mathrm{RR} = 0.61$，但被一项 17.6 万人的 TPT Madras 单独主导，结论被它拉向接近无效的方向。本章引入 meta 分析的第一种正式合并方法 —— 固定效应模型（fixed-effects 或 equal-effects），让每项研究”按精度发言”而不是”按样本量发言”。

4.1 为什么不能按样本量加权

回顾朴素合并失败的原因：把 2x2 表对应格子相加，相当于把每项研究按”样本量”加权。TPT Madras 一项 17.6 万人，权重接近一半，直接把合并结果决定了。

最自然的修补思路是：别按样本量加权，按精度加权。精度高的研究权重大，精度低的研究权重小。第 3 章已经讲过，每项研究的 $\mathrm{log\ RR}$ 估计有方差 $v_i$，方差越小代表估计越精确。所以”按精度发言”在数学上就是权重 $= 1 / v_i$，叫做逆方差权重。

用一个完全不需要医学背景的例子建立直觉。班里讨论”今天食堂的菜咸不咸”，吃了三大碗的同学（精度高、方差小）说话有分量，只闻了一下饭味的同学（精度低、方差大）声音被淡化。逆方差权重做的就是这件事：让样本量大、事件多的研究主导合并结果，但对真正”精度差”的研究压低声音，不像朴素合并那样让单一巨研究决定一切。

对照一下 BCG 数据。TPT Madras 的方差 $v_8 = 0.0040$，权重 $1/0.0040 = 250$；Aronson 1948 的方差 $v_1 = 0.3256$，权重 $1/0.3256 = 3.07$。两项研究权重比 81:1。Hart & Sutherland 1977 的 $v_4 = 0.0200$，权重 $50$。三项的相对发言权 250 : 50 : 3.07，比”按总样本量发言” 176 : 26.5 : 0.262 的 670:1 比例温和不少。

4.2 固定效应模型的假设

逆方差加权法的合理性建立在一条统计假设上：13 项 BCG 试验估的是同一个真实效应，研究之间的差异完全来自抽样波动。

这条假设在临床流行病学里很少真正成立。Hart & Sutherland 1977 的英国受试者和 TPT Madras 1980 的印度南部受试者，年龄构成、营养状况、当地结核流行株系、环境暴露都可能不同，BCG 在两群人身上的”真实效应”很难被论证为完全相同。作为统计基线，FE 模型在它的假设下有解析最优解（最小方差线性无偏估计），是理解后续随机效应模型的起点。

4.3 逆方差加权法

为什么是逆方差而不是别的权重形式？方差小的研究噪音少，把它的估计”压低声音”等于浪费信息；方差大的研究噪音多，把它的估计”放大声音”等于让噪音主导。两项研究 $v = 0.04$ 与 $v = 0.16$，逆方差权重 $1/v$ 给出 25 与 6.25，方差差 4 倍权重就差 4 倍。这种”按精度的反比”分配恰好让总方差最小。

下面用 metafor 的 rma() 函数在 BCG 数据上拟合固定效应模型。rma() 是 metafor 的核心函数，参数 method = "EE" 表示 equal-effects（与传统的 fixed-effects 同义）。

library(metafor)
d  <- read.csv("data/bcg.csv")
es <- escalc(measure = "RR",
             ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg,
             data = d)

fe_iv <- rma(yi, vi, data = es, method = "EE")
print(fe_iv)

IV 加权固定效应模型给出合并 $\widehat{\mathrm{logRR}} = -0.4303$，标准误 0.0405，95% CI $[-0.5097,\ -0.3509]$。换算到 RR 尺度，合并 $\mathrm{RR} = 0.65$，95% CI $[0.60,\ 0.70]$。从这个数字看，BCG 整体把结核风险降低了约 35%。

异质性检验给出 $Q = 152.23$，自由度 $k - 1 = 12$，$p < 0.0001$，$I^2 = 92.13\%$。$I^2$ 把研究间观察变异的超过九成归因于真实的效应异质性，只有不到一成可以用抽样波动解释。这个结果与 FE 模型的核心假设直接冲突：13 项研究几乎可以肯定不是在估同一个真实效应。$I^2$ 与 $\tau^2$ 的正式定义在第 6 章展开。这里先记住一个红灯信号：$I^2$ 超过 50%，FE 模型给出的 CI 几乎一定过窄，结论应当保留质疑。

4.3.1 每项研究的权重分布

逆方差权重让方差小的研究主导结果。下表列出 dat.bcg 13 项研究在 IV 模型下的权重，按权重从大到小排序。

前 4 项研究合计权重 86.56%，剩余 9 项研究合计权重 13.44%。FE 合并结果几乎是这四项研究的加权平均。回想第 1 章每项研究的 $\mathrm{log\ RR}$：TPT Madras 是 $0.012$（几乎无效），Stein & Aronson 是 $-0.786$，Comstock 1974 是 $-0.339$，Hart & Sutherland 是 $-1.442$。最大权重的 TPT Madras 把合并拉回到接近零，最强保护的 Hart & Sutherland 因为权重小（8.2%）影响有限。这就是为什么 FE 合并 $\mathrm{RR} = 0.65$，看起来比”按试验平均”温和很多。

朴素合并把 TPT Madras 的”无效信号”放到接近 50% 的样本量份额；FE-IV 把它压到 41% 的精度份额。情形改善但仍不理想 —— 实质问题在 $I^2 = 92\%$ 表明的”研究本来就不一样”，第 5 章随机效应模型才能正面解决。

4.4 Mantel-Haenszel 加权

逆方差加权在事件数充足时表现良好，但当某些研究的事件数很少（比如对照组只发生 3 例事件），$1/v_i$ 会因为方差爆炸而权重过小，甚至 $v_i$ 因为零格而无法计算。Mantel & Haenszel 1959 提出了一种不同思路的加权方案，直接基于 2x2 表的格子计数构造合并估计，避开了 $1/v_i$ 的不稳定性。

MH 估计量在稀疏事件下偏倚比 IV 小，是 Cochrane Collaboration 推荐的二分类 meta 分析默认方法。在 BCG 数据上跑 MH 加权：

fe_mh <- rma.mh(measure = "RR",
                ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg,
                data = d)
print(fe_mh)

MH 合并给出 $\widehat{\mathrm{logRR}}_{\mathrm{MH}} = -0.4537$，$\mathrm{RR}_{\mathrm{MH}} = 0.635$，95% CI $[0.588,\ 0.686]$。与 IV 模型的 $\mathrm{RR}_{\mathrm{IV}} = 0.65$ 相比，MH 估计稍稍偏低（保护效应略大），CI 几乎重合。两种方法在 BCG 数据上结论高度一致，原因是 BCG 的事件数普遍充足（最少的 Comstock & Webster 1969 也有 8 例事件），没有触发 IV 加权的稳定性问题。MH 估计的 $I^2 \approx 92\%$，与 IV 几乎一致。

4.5 Forest plot

Forest plot 是 meta 分析最重要的可视化工具，把每项研究的效应估计与合并结果画在同一张图上。读这张图能直接看到三件事：每项研究的效应方向与精度（横线长短）、最大权重的研究是哪几项（方块大小）、研究间散布是否远超单条横线（异质性的视觉证据）。

4.6 累积对比表（首次出现）

从本章起每章在对比表里加一行，到第 10 章合并为终极版。表的设计是把每种方法的合并估计放在同一份模板里，便于横向比较。

4.7 本章小结

两种 FE 估计相互验证，但 $I^2 = 92\%$ 表明 FE 假设在这份数据上不成立。第 5 章随机效应模型会松开”同一个真实效应”这条假设，给出一个更合理的合并估计。

完整运行版本见 code/chap04.R 。